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Bereits zur Zeiten der Eiszeit (vor ca. 20.000 bis 25.000 Jahren) bildete das heutige Mainz eine Raststätte für Jäger.
Im Jahr 13/12 v. Chr. wurde bei der zuvor schon von den Kelten besiedelten Gegend durch Nero Claudius Drusus das römische Feldlager "Mogontiacum" angelegt, das ab etwa 89 n. Chr. zum Hauptwaffenplatz und Hauptstadt der Provinz Obergermanien wurde.
Im Jahr 742 gründete Bonifatius das Erzbistum Mainz (Erzbistum ab 782), das zur größten Kirchenprovinz diesseits der Alpen wurde. Unter Erzbischof Willigis (975 - 1011) wurde der Mainzer Dom ab 975 als Zeichen seiner Macht begonnen und unter Erzbischof Bardo vollendet.
Im 13. Jahrhundert entsteht das "Goldene Mainz" (Aurea Moguntia) - als Hauptort des im Jahre 1254 gegründeten Rheinischen Städtebundes. Dagegen, dass die Mainzer Erzbischöfe auch zugleich Reichskanzler und Kurfürsten waren, begehrte das Bürgertum während der Mainzer Stiftsfehde im Jahre 1462 auf und die Stadt verlor ihre Freiheiten.
Im Jahr 1476/77 gründete Erzbischof Diether von Isenburg die Universität. Ebenfalls im 15. Jahrhundert entdeckte Johannes Gutenberg (eigentlich: Johannes Gensfleisch) den Druck mittels beweglicher Lettern.
Während der Zeit der Kurfürsten im 17. und 18. Jahrhundert wurden viele barocke Gebäude errichtet, die die Stadt bis heute prägen. Im Jahr 1792 entstand die Mainzer Republik, die sich an den Ideen der Französischen Revolution ausrichtete. Im selben Jahr wurde die Stadt beschossen.
Im Zweiten Weltkrieg wurde die Altstadt zu 80% zerstört.
Im Jahr 1950 wurde Mainz die Landeshauptstadt von Rheinland-Pfalz.
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